INTRODUCCIÓN

La indicación de un analgésico se hace personalizada para un paciente determinado en base a la intensidad y tipo de dolor. Esto es válido tanto para el tratamiento del dolor agudo como crónico. Pero el paciente con dolor crónico tiene unas connotaciones diferenciales que condicionan la indicación analgésica. Seleccionaremos un fármaco con pocos efectos secundarios, la vía más cómoda, no dolorosa y que no limite la autonomía, en definitiva que proporcione una buena calidad de vida ahora y a largo plazo.

Hasta el momento no disponemos de mejores fármacos analgésicos que los opioides para dolores de intensidad moderada a severa. No están exentos de efectos secundarios, pero se han encontrado nuevas formas de administración que mejoran los resultados.

La forma de administración transdérmica ha supuesto un significativo avance para el tratamiento de los pacientes con dolor crónico.

BUPRENORFINA TRANSDÉRMICA. TRANSTEC⁸

La buprenorfina, opiáceo semisintético derivado de la tebaína, es un agonista parcial de los receptores mu y antagonista de los receptores kappa en el sistema nervio-so central y en tejidos periféricos.Tiene menor actividad intrínseca que los agonistas puros pero alta afinidad para los receptores. El efecto analgésico es debido a la actividad agonista mu siendo la unión y la disociación de dicho receptor muy lenta lo que explica su inicio lento y la duración prolongada dependiendo de la vía de administración.

Su elevada lipofilia que le permite atravesar la barrera cutánea, su bajo peso molecular y su elevada potencia analgésica a dosis bajas hacen que sea un fármaco idóneo para su administración por vía transdérmica. El nuevo sistema transdérmico de buprenorfina ha sido desarrollado usando un parche de tecnología matricial en la que el fármaco se halla incorporado en una matriz polimérica adhesiva que permite su liberación contínua desde el reservo-rio cutáneo al sistema circulatorio. Al no precisar un reservorio líquido minimiza el riesgo de liberación brusca o el abuso potencial del fármaco (1-4).

Debido a su cinética sobre receptores no produce internalización de los receptores mu, reduciendo el desarrollo de tolerancia tanto en tratamientos agudos como crónicos (1,6). El síndrome de abstinencia, si se presenta será leve o moderado. Estas características limitan el potencial de abuso.

Se metaboliza en el hígado por glucuronoconjuga-ción, reacción mediada por el citocromo P450 (CYP) 3 A4. Se elimina en su mayor parte por las heces (2/3) y 1/3 por riñón. No está contraindicado en pacientes con disfunción renal, pero hay que tener cuidado en pacientes con disfunción hepática.

Por su potencia analgésica y por sus características farmacocinéticas, la buprenorfina transdérmica estará indicada en el tratamiento del dolor crónico oncológico de intensidad moderada a severa y en el tratamiento del dolor crónico no oncológico que no responde a fármacos no opioides (1,7,8).

La buprenorfina transdérmica está contraindicada:

- En hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

- En pacientes con dependencia a opioides o en tratamiento de la abstinencia

- En patología respiratoria grave

- En pacientes con tratamiento con IMAO, o que los hayan tomado en los últimos quince días

- Pacientes con miastenia gravis

- Paciente con delirium tremens

- Embarazo y lactancia

No se recomienda su uso en pacientes de menos de 18 años, por falta de estudios en esta franja de edad.

El sistema transdérmico de buprenorfina se presenta en tres concentraciones. Los parches contienen 20, 30 o 40 mg. de buprenorfina en una superficie de 25, 37,5 y 50 cm2 liberando respectivamente 35, 52.5 y 70 mcg/h durante 84 horas correspondiente a la dosis diaria de 0,8. 1,2 y 1,6 mg. La concentración mínima eficaz es de 100 pg/ml que se consigue en algo más de un día con la dosificación de 35 y 52,5 y a las 12 horas en el parche de 70. Las concentraciones plasmáticas eficaces se encuentran en la gama de 100 a 500 pg/ml (1).

La fase de equilibrio se consigue entre la segunda y la tercera aplicación del parche (9). Una vez retirado el parche existen concentraciones de buprenorfina durante algo más de un día, lo que permite mantener el efecto analgésico después de la retirada del mismo.

Los parches de buprenorfina transdérmica deben aplicarse sobre una superficie plana y glabra de piel no irritada, preferentemente en la parte superior de la espalda, la región subclavicular o el pecho. Los parches transdérmi-cos deben reemplazarse cada tres días y medio y el nuevo parche aplicarse en un área cutánea diferente (10).

Debe vigilarse en pacientes con fiebre o en situaciones de excesivo calor (sauna, radiación infrarroja) por aumento de la permeabilidad de la piel y una posible mayor absorción.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Los efectos sobre el sistema nervioso central pueden verse intensificados cuando se aplica Transtec® conjuntamente con otros opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos, alcohol, antidepresivos y neurolépticos.

Los fármacos inhibidores del CYP3 A4 (fluoxetina, eritromicina, metronidazol, ketoconazol, medicamentos para el VIH, anticonceptivos orales, amiodarona, omeprazol) aumentan su efecto. Los fármacos inductores (carbamacepina, dexametasona, rifampicina) debilitan su eficacia (11).

El zumo de pomelo es un inhibidor de la CYP3 A4.

La polifarmacia es habitual en el tratamiento del dolor crónico y la mayoría de pacientes toman tres o más fármacos para el alivio del dolor y uno de ellos será un opioide. En estos casos estamos obligados a monitorizar de cerca el efecto analgésico y la intensidad de los efectos secundarios en cuanto que la causalidad de estos estará enmascarada por la de los fármacos coadyuvantes.

EFECTOS SECUNDARIOS

La incidencia e intensidad de los efectos secundarios son comparables a la de los opioides potentes. Por vía transdérmica y en administración crónica el riesgo de depresión respiratoria es mínimo aunque estará contraindicado en pacientes con patología respiratoria grave.

Los más frecuentes son náuseas y vómitos y en relación a la dosis. En un estudio de seguimiento de 3.443 pacientes, la incidencia de náuseas fue del 6% y de vómitos el 3% (13). En Alemania en donde el parche lleva comercializado más tiempo, se realizó un estudio poscomercialización en una muestra de 16000 pacientes. En un primer análisis realizado en 11000 pacientes aproximadamente, la incidencia de estos efectos adversos fue de 6,01% para las náuseas y de 2,58% para los vómitos. Un 15% de los pacientes presentaron algún efecto secundario (11). En pacientes susceptibles es necesario hacer prevención con fármacos antieméticos antagonistas de dopami-na (haloperidol) o antagonistas de 5HT3 o incluso considerar una combinación (14).

Después de náuseas y vómitos el efecto más frecuente es el estreñimiento que aparece en una proporción del 2% (14) y del 1,68% (11). Es menor que en otros opioi-des como la morfina, ventaja que ya se había demostrado con la administración sublingual.

Los efectos sobre el sistema nervioso se dan en las siguientes proporciones: mareo 2,62% (11), 2% (14); somnolencia 2% (14), cansancio 1,23% (11), confusión 0,69% (11), alucinaciiones 2,4% (15).

Otros efectos tienen menos incidencia: diaforesis 0,39% (11), dermatitis 1,58% (11), 4% (14) ; prurito 1% (11,14). En la mitad de los casos, los síntomas resultaron ser leves o moderados.

La buprenorfina no tiene efectos depresores cardíacos ni produce inmunosupresión en tratamientos crónicos.

Los efectos secundarios son más frecuentes en pacientes con dolor oncológico seguramente como consecuencia de la propia evolución de la enfermedad.

En la administración crónica hay que valorar la función cognitiva y psicomotora por la influencia que tiene sobre la calidad de vida. Se han hecho estudios valorando la conducción de automóviles en pacientes que recibían opioides. Se encontró un tiempo de reacción más prolongado con las escalas de sedación un tanto elevadas en pacientes que recibían opioides con una diferencia cualitativa entre los sujetos bajo los efectos de una sola dosis o los que estaban en tratamiento crónico (16) en los que solo se demostró un ligero efecto. La buprenorfina puede tener un efecto similar y los problemas pueden darse al inicio del tratamiento por lo que hay que avisar al respecto. Con dosificación estable y continuada debemos valorarlo también, principalmente cuando se administran otros fármacos que pueden tener efectos depresores sobre el sistema nervioso.

Las náuseas, vómitos, sedación, somnolencia, fatiga y disminución de los reflejos suelen ser pasajeros. Aparece tolerancia a los mismos, sin perder la acción antinocicep-tiva. El estreñimiento, sudoración y disminución de la líbido son persistentes por lo que deben ser valorados y tratados.

La opiofobia puede considerarse también un efecto adverso porque ha evitado muchas veces una indicación clínica adecuada. La falta de formación del personal sanitario no ha sido ajena a este fenómeno (17). El riesgo supuesto de tolerancia y dependencia han limitado su utilización. Estos efectos no suponen un problema clínico cuando se utilizan correctamente en un dolor crónico sensible a ellos. La buprenorfina por su lenta disociación del receptor y la larga duración del efecto es una opción a considerar.

Actualmente la indicación de opioides para el tratamiento del dolor crónico no oncológico está aceptada mientras se respeten ciertos criterios avalados por las sociedades científicas (18) y por la EFIC (Federación Europea de Sociedades del Dolor) en su Congreso del 2003 (19). Se ha demostrado que tras un período de tratamiento de 12 meses con morfina oral no se alteran las funciones cognitivas en pacientes con dolor crónico no oncológico, encontrandose en cambio una moderada mejora en ciertos aspectos de la función cognitiva como consecuencia del alivio del dolor y de la mejora de la calidad de vida y del humor (20).

INICIO DEL TRATAMIENTO

La buprenorfina transdérmica ha demostrado su eficacia analgésica en los pacientes que participaron en el programa de desarrollo clínico. El 90% de los pacientes calificaron su analgesia como satisfactoria; de estos un 42,3 % lograron alivio del dolor bueno y completo y un 47,7% alivio del dolor satisfactorio. El 50% de los pacientes controlaron el dolor sin necesidad de analgesia de rescate o mínima. El 94,6% calificaron el parche como cómodo de usar y más de la mitad de los pacientes que participaron en los estudios doble ciego decidieron continuar el tratamiento con el parche (11,21).

En pacientes con dolor crónico de intensidad moderada o severa, podemos iniciar el tratamiento con buprenorfina transdérmica junto con analgésicos de rescate hasta la titulación correcta de la dosis de buprenorfina.

La dosis de Transtec debe adaptarse a la situación particular de cada paciente y será aquella que consiga aliviar el dolor sin que aparezcan efectos secundarios inaceptables. Debe administrarse la dosis más baja posible que proporcione un alivio adecuado (dolor medido en escala analógica visual igual o inferior a tres puntos).

De acuerdo con las recomendaciones del fabricante, en los pacientes que nunca han recibido opioides será preciso usar inicialmente el parche de menor concentración (35 mcg/h). Se recomienda como analgesia de rescate la misma buprenorfina por vía sublingual. Anosotros nos ha sido difícil encontrarla por lo que recomendamos como analgesia de rescate tramadol por vía oral a dosis de 150-200 mg/día o morfina a dosis de 5-10 mg según intensidad del dolor.

Para el cálculo de la dosis inicial debemos tener en cuenta una serie de variables además de la intensidad del dolor. Valoraremos la edad, el estado general y el tratamiento previo.

El paciente puede estar tomando AINES o COXIBS, tratamiento que debemos mantener como mínimo durante 24 horas o continuarlo si no hay contraindicación como analgesia balanceada mientras el resultado analgésico sea satisfactorio.

En nuestra práctica los efectos secundarios que han producido mayor rechazo han sido las náuseas, y con menor frecuencia los vómitos y vértigos por lo que comenzamos siempre con la mitad del parche de 35 mcg/h según la edad y la idiosincrasia del paciente (22,23). Como antieméticos recomendamos haloperidol gotas, 5 gotas dos-tres veces/día (1-1,5 mg/día) por un período de dos semanas. Tambien hacemos tratamiento profiláctico del estreñimiento.

Durante el período de titulación controlamos al paciente a los quince días, cuando lleva la mitad del parche y luego al mes con el parche entero. Según el nivel de analgesia obtenido y la cantidad de analgésicos de rescate, dejamos como mantenimiento el parche de 35 mcg/h o pasamos a la siguiente dosificación.

Como norma general de tratamiento, se acepta que es necesario aumentar la dosis cuando la medicación de rescate por parte del paciente ha superado las tres tomas dia-rias (24).

Durante la fase de prueba que comprende tres, cuatro meses debemos valorar el grado de analgesia y la mejora de la calidad de vida. Al inicio del tratamiento el paciente puede tener afectada la capacidad de respuesta y debe ser advertido. En régimen estable y si no toma otro depresor del sistema nervioso el paciente puede hacer su actividad normal con precaución. También es conveniente conocer el estado psicosocial (24).

La utilización de la vía transdérmica para la administración de opioides ha supuesto un avance en el tratamiento del dolor crónico por su eficacia y comodidad. La vía transdérmica adquiere más valor en el paciente geriá-trico. El dolor crónico tiene una mayor prevalencia en edades avanzadas y junto al padecimiento de otras enfermedades crónicas obliga a la polifarmacia.

En el paciente anciano debe comenzarse siempre con pequeñas dosis (22,23,25) valorando detenidamente las interacciones medicamentosas. La sedación, confusión y estreñimiento pueden verse complicados por los efectos sedantes y anticolinérgicos de fármacos coadyuvantes. Los incrementos de dosis deben hacerse de modo gradual.

Si un paciente anciano que está tomando un opioide y un analgésico coadyuvante tiene efectos secundarios importantes, se recomienda disminuir o suspender primero el analgésico coadyudante y dejar para un segundo tiempo el cambio de opioide. En el anciano la hipotensión ortostática es una de las complicaciones cardiovasculares más frecuentes y graves de los antidepresivos tricíclicos. Influye en la movilidad del anciano, siendo origen potencial de lesiones por caídas.

Para el tratamiento del dolor crónico los opiáceos son fármacos eficaces y seguros si la indicación y el control posterior son adecuados. Los efectos secundarios son controlables y se puede realizar un descenso gradual de la dosis en plazos que oscilan entre 15 y 90 días sin alteraciones significativas del comportamiento.

La vía transdérmica no es una panacea, no siempre proporciona una respuesta terapéutica óptima pero nadie discute el valor que ha aportado al tratamiento del dolor crónico.

Correspondencia

Dra. M. Rull

Unidad del Dolor. Servicio de Anestesiología.

43007 TARRAGONA. mrull@datalogic.es

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